Наследниками Орды были крупные и по-прежнему сильные ханства — Казанское, Астраханское, Крымское, Сибирское, Ногайская орда. Еще в 16 веке они совершали опустошительные набеги на Русь — жгли города, угоняли пленников. Крупнейшей победой Ивана Грозного было взятие Казани — ханство, столицей которого она являлось, было опаснейшим в силу близости к Московскому государству и военной мощи. После падения Казани Русь заметно усилилась, и Грозный решил не упускать момента и довершить дело избавления от опасных соседей, устремив помыслы к беспокойному Астраханскому ханству.

Использовав в качестве предлога к войне пленение ханом Ямгурчеем московских послов, он двинул войска против Астраханского ханства. Весной 1554 года по Волге двинулось 30-тысячное войско во главе с князем Пронским-Шемякиным. 29 июня того же года авангард войск под командованием князя Вяземского встретил головной отряд астраханцев у Черного острова (в наши дни бывшее поле боя находится в черте Волгограда) и в недолгом, но упорном сражении одержал над ним победу. Покорение столицы ханства оказалось совершенно бескровным — ее защитники не оказали никакого сопротивления, деморализованные бегством Ямгурчея в турецкую крепость Азов. Иван Грозный дал добро на воцарение в городе заклятого врага Ямгурчея и союзника московского царя — хана Дервиша-Али. Астраханский хан признал себя вассалом Москвы и обязался уплачивать символическую дань — ежегодно по 40000 алтын (1200 рублей серебром) и 3000 осетров в сажень длиной. Русские получили право вести беспошлинную рыбную ловлю по всей Волге.

Однако праздновать победу было рано. Два года спустя хан тайно перешел на сторону крымских татар, которые по его просьбе прислали в Астрахань свое войско в 1000 человек. Предполагалось, что это будет личная гвардия хана. После этого Дервиш-Али отказался признавать власть Москвы и предложил царскому наместнику покинуть Астрахань. И снова в Москве снаряжали рать — правда, догадываясь о том, что Дервиш-Али вряд ли сумеет оказать заметное сопротивление, Грозный отправил в поход около 3000 человек. Крупную услугу царю оказали донские казаки: под предводительством атамана Филимонова они наголову разбили авангард войск Дервиша-Али под Астраханью. Дождавшись прибытия царских стрельцов, казаки вместе с ними подплыли на судах к городу. Если бы хан знал, что плывущие по Волге войска — это и есть вся царская рать, он, наверное, вступил бы с ними в бой: но Дервиш-Али решил, что имеет дело лишь с авангардом царских войск, а основные силы идут позади. Он бежал из города и стал ждать помощи от крымских татар. После этого Астрахань снова была взята без боя. 2 июля 1556 года город был навеки присоединен к Московской Руси.

Но помощь оказалась едва заметной — крымский хан Девлет-Гирей прислал на выручку Дервиш-Али всего 700 человек. Русские воеводы сумели договориться с местными ногайскими мурзами, которые окружили ханские войска, разбили их и отправили русским захваченные знамена и пушки. Победа, можно сказать, была многонациональной. Последний хан Астрахани повторил судьбу предшественника — бежал к туркам, а Иван Грозный добавил к титулам московского государя еще и титул астраханского царя. Он не стал обижать жителей бывшего ханства поборами — после того, как они присягнули ему на верность, он сохранил за местными купцами все торговые права.

Победа, которую одержал Грозный, была не только военной, но и можно сказать, геополитической — под контролем русских оказался весь бассейн Волги. Теперь у Московской Руси был прямой выход в Каспийское море, и в орбиту русского влияния впервые попал Кавказ. Три года спустя князья-христиане Пятигорские и Черкасские просили Ивана Грозного прислать им отряд для защиты против набегов крымских татар и священников для поддержания веры. Грозный просьбу князей удовлетворил — отправил в Кабарду двух воевод и миссионеров, которые крестили в православие многих подданных князей.